Слайд Теломерлер

#1 слайд
Теломера (грекше τέλος — соңы , μέρος — бөлімі)— хромосоманың екі иығының ұшындағы бөлігі . Хромосоманың теломералық бөлімі басқа хромосоманың соңғы ұштарымен және фрагменттерімен байланысудан қорғайды. «Теломер» терминін 1932 ж Г.Меллер ұсынған. . Теломер және теломераза Орындаған: Есімова Ә.Б. МБг-11

1 слайд

#2 слайд
2Число публикаций Открытие теломеразы (Blackburn/Greider) Теломераза активна в раковых клетках , но не в клетках сердца (Kim) Открытие ингибиторов теломеразы (Hurley) Теломераза не вызывает рак (Wright/Shay) Структура человеческой теломеры (Neidle) Wright, W., Shay, J., Nature Reviews Drug Discovery 2006 , online .Nature July 1984

2 слайд

#3 слайд

3 слайд

#4 слайд
Теломера хромосомалық ДНҚның арнаулы қайталанатын бөлімдерінен тұрады.Ол теломералық ДНҚ бөлімі мен нуклеопротеиіндік жиынтығынан тұрады. Теломералық қайталау- құрамында TTAGGG нуклеотидтық қтары бар тізбектен, насекомдарда TTAGG, өсімдіктерде TTTAGGG қатары тұрақты түрде кездеседі.

4 слайд

#5 слайд

5 слайд

#6 слайд

6 слайд

#7 слайд

7 слайд

#8 слайд
Структурасы

8 слайд

#9 слайд

9 слайд

#10 слайд
10Квадруплексы гуанина Zahler, A.M., et al. Nature 1991 , 350 , 718-719. Gabelica, V., et al. J. Am. Chem. Soc . 2006 , 128 , 2641-2648стабильные G- квадруплексы (G4) ингибируют активность теломеразы…… TTAGGGTTA GGG TTA GGG TTA GGG TTA G GG …… AATCCCAAT

10 слайд

#11 слайд
Telomere trimming – быстрое укорочение теломер

11 слайд

#12 слайд
Vaziri et al. AJHG (1995)Укорочение теломер с возрастом

12 слайд

#13 слайд
Функции теломеры 1.Защита концов хромосом abnormalities resulting from telome dysfunction Цикл слияние – мост - разрыв ‘ Bridge’ chromosomes Chromosome breakage/ missegregation Fusion of broken chromosomes vanSteensel et al., 1998 vanSteensel et al., 1998Цикл слияние – мост - разрыв ‘ Bridge’ chromosomes Chromosome breakage/ missegregation Fusion of broken chromosomes vanSteensel et al., 1998 vanSteensel et al., 1998

13 слайд

#14 слайд
Крепление к мембране ядра Choon-Lin Tiang (2005)

14 слайд

#15 слайд
Укорочение теломер можно рассматривать как молекулярные часы, которые определяют репликативный потенциал "смертной" клетки Счетчик делений

15 слайд

#16 слайд
1. Механикалық қызметі: a)     Теломералар хромосомаларды ядро матриксіне бекіндіреді. b)    Теломералар хромосома хроматидаларының ұштарын бір – бірімен  тіркестіреді. 2. Тұрақтандырушы қызмет: a)     Жасушада теломераза болған жағдайда, терамералар ДНК – ның  кодтаушы бөлімін толық репликацияланбаудан сақтайды. b)    Егер жасушада теломераза болмаса, онда ол үзілген хромосома ұштарын қалпына келтіріп тұрақтандырады. 3. Гендердің экспрессиялануына әсер етуі . Теломераға жақын орналасқан гендер экспрессиясы төмен болады (репрессияланған). Мұны транскрипциялық үнсіздік немесе сайлингсинг деп атайды. Теломердің айтарлықтай қысқаруы оларға жақын орналасқан гендерді активтендіреді, мысалы Rap 1 не TFR 1 гендерінің активтенуі.

16 слайд

#17 слайд
«Есептеу» қызметі. ДНК – ның  теломерлік бөлімдері теломеразасыз жасушаның бөлінуін есептеп отыратын репликометр болып табылады. Жасуша үшін оның қанша рет бөлінгеніне қарағанда, теломера ұзындығының сындарлы деңгейіне жеткенге дейін қанша рет бөлінуінің қалғаны маңыздырақ. Сондықтан да теломера жасушаның теломерасыз қанша рет бөліне алатынын есептейтін құрылым болып табылады. Теломера ұзындығы сындарлы деңгейге жеткенде ол өзінің жоғарыда аталған қызметтерін атқара алмайды. Нәтижеде жасуша циклы бұзылып, жасуша өледі. Сондықтан да, барлық жасушаларда немесе тек эмбриональдық жасушаларда, ДНК —  ның  толық репликацияланбаған учаскілері қалпына келуі қажет. Бұл қызметті ерекше фермент теломераза атқарады.

17 слайд

#18 слайд
Проблема недорепликации J D Watson 1970

18 слайд

#19 слайд

19 слайд

#20 слайд
Replication Replication ReplicationTelomeres shorten as cells divide TTGGGG

20 слайд

#21 слайд
Теломералар және және «соңғы бөлімнің соңына дейінгі репликацияланбау мәселесі». ДНҚ репликациясы ДНҚ молекуласының 3' соңынан 5' соңына қарайғы бір тізбегіне комплементарлы 5' 3' бағытына қарай синтезделетіні белгілі. Ал қарама-қарсы тізбектің синтезін фермент катализдей алмайды. Бұдан басқа, ДНҚ-полимераза ферменті синтезідеуін текқана РНҚ қысқа бөлімінен тұратын ДНҚ молекуласына комплементарлы РНҚ праймері болғанда ғана бастай алады. ДНҚ-ның Соңғы бөлімінің синтезінен кейін РНҚ-праймері өшіріледі, ал қалыңқы бір тізбек ДНҚ-полимераза арақылы толтырылады. Кейде ДНҚ ның 3'соыңының бұндай қалыңқы тізбегінің синтезделуі мүмкін емес, ойткені 3' соңы однотяжевыми де қалып кетеді. Осылайша оның 5' соңы ақырына дейін репликацияланбай қалады. Бұдан хромосоманың әрбір репликациясы оының қысқаруына алып келетіндігі белгілі. ДНҚ Соңының толымсыз репликациясына бірінші болып назар аударған 1971 жылы А.М.Оловников болатын. Ол толымсыз репликация клетканың қартаюына акеледі деген гипотеза ұсынған болатын. А.М.Оловников гипотезасы соңғы жылдары ғана нақты тұрақтандырылды. Біріншіден, калыпты клеткада әрбір клеткалық бөліну кезінде теломера 50-60 нуклеотид мөлшерінде қысқарып отырады. 1984жылы Э. Блэкберн және Э. Грайдер теломералық ДНҚ синтездейтін, ДНҚ репликациясының негізінде жатқан ферментті бөліп алды. Бұл фермент теломераза деп аталды.

21 слайд

#22 слайд
ДҢҚ молекуласының толық репликацияланбайтындығын, яғни теломерлік бөлімдерінің репликацияланбайтындығын, алғаш рет 1971ж. А.М. Оловник айтқан болатын. Мұның мәні мынада: жоғарыда сипатталған ДҢҚ полимеразалық жүйе аналық ДҢҚ молекуласының жіпшелерінің 3 ұшын толық репликацияламайды, яғни жаңадан синтезделген ДҢҚ тізбектері 5´ ұшы жағынан қысқа болады. Себебі әрбір жаңа ДҢҚ тізбегі қысқа «РҢҚ – ұйытқыдан» (праймер) басталады. Кейін ол ерекше нуклеазалар арқылы алынып тасталады, бірақ босаған учаске дезоксинуклеотидтермен толтыра алмайды, себебі ДҢҚ полимеразалар өз бетінше ДҢҚ синтезін бастай алмайды, ол тек полинкулеотидті 3´ ұшынан ұзартады. Бұл жерде ондай учаске жоқ, сондықтан жаңа тізбек матрицадан қысқа болады. ДҢҚ молекуласының мұндай ұшын үшкір ұшы немесе оверхенга деп аталады. ДҢҚ- ның үшкір ұшы тұрақсыз болады, себебі экзонкулезалар ұзын ұшындағы артық нуклеотидтері бір- бірлеп алып тастап, ДҢҚ ұшын тұйықтайды. Қалай болғанда да, егер жасушада теломераза болмаса, оның әрбір бөлінуінен кейін хромосома қысқарып отырады.

22 слайд

#23 слайд
Согласно теории недорепликаци и, образуется только один одноцепочечны й участок на две новосинтезиров анные теломеры.

23 слайд

#24 слайд
Теломераза

24 слайд

#25 слайд
Схема действия теломеразы

25 слайд

#26 слайд
Рабочий цикл теломеразы

26 слайд

#27 слайд
При нарушении функции теломеры у человека возникает синдром Diskeratosis congenita 5 % -аутосомные де ново возникающие мутации в гене TERC ( РНК - Компонент теломеразы) 35% - сцепленная с Х – хромосомой рецессивная мутауция в гене D iskerin 60% - аутосомные рецессивные мутации

27 слайд

#28 слайд
При аутосомно-доминантном варианте наследственного дискератоза, происходят мутации РНК, что приводит к снижению теломеразной активности, укорачиванию теломер, и развитию преждевременного старения в высоко пролиферирующих тканях. Антисипация

28 слайд

#29 слайд
Клеткалық бөлінудің әрбір циклында ДНҚ полимеразаның ДНҚ молекуласының ең соңғы бөлімін синтездей алмауына байланысты теломера қысқарып отырады. Өйткені, ол ДНҚ репликациясын онан ары жалғастыру үшін қажетті 3’ соңын жалғай алмайды, сондықтан ДНҚ полимераза бірінші нуклеотидті жалғайтын праймер қажет етеді. Осылайша толықсыз репликция процесі қартаюмен байланысты деп есептелінеді. Дифференцияланған клеткаларда болмайтын, тек қана жыныс клеткаларымен бағаналы клеткаларда ғана болатын теломераза ферменті арнаулы праймер көмегімен теломералық аймақтың ұзарып синтезделуін қамтамасыз етеді.

29 слайд

#30 слайд
Теломераза ДНҚ - полимераза хромосоманы толық репликциялау үшін хромосоманың соңғы бөлімінің қатысуымен жүретін арнаулы процесті қажет етеді. Көптеген организімдерде бұл функция РНҚ матицияларын кері транскрипция арқылы іске асырылады. Кей жағдайда бұл процес рекомбинация және транспозиция арқылы орындалуы мүмкін деп жорамалданады. Осылайша, теломеразаның негізгі мағынасы теломераның G тізбегі деп аталатын, қайталамалы ДНҚ бөлімін синтездейді. Сондықтан ол РНҚ-тәуелді ДНҚ полимераз немесе кері транскриптаза деп аталатын ДНҚ-полимераза типіне жататын фермент. Ферменттің бұл типі РНҚ ны матирца ретінде ДНҚны синтездейтіні молекуалық биологтарға жақсы белгілі. Теломералық ДНҚ синтезі үшін сапалы матирца болып қолданылатын РНҚ осы ферменттің құрамына кіреді. Теломеразаның бұндай қасиетіне байанысты, бүгінгі таңда жалғыз РНҚны қамтитын кері транскриптаза деп танылуда. Теломералық РНҚ әртүрлі организімдерде құрылмы жағынан және ұзындығы жағынан айқын парықталады. Қарапайым теломеразалар ұзындығы 150-200 нуклеотидық қалдықты РНҚ-ны қамтыса, адамда 450 нуклеотидтық қалдықты ұзындықтағы РНҚны ал аштқылар анағұрлым ұзындау (шамамен 1300 н.о.) РНҚ-ны қамтиды. Осылайша және кезкелген барлық клеткалық РНҚ арнаулы екінші реттік және үшінші реттік құрылымға ие. Теломеразалық РНҚның матрицалық бөлімі тек барак рет кездеседі. Ол теломералық ДНҚның қос тізбекті қайталамалы бөлімін өсірмейді, осылайша РНҚ-ның бірғана бөлімін пайдалана отырып, периодты түрде өзінің 3' соңын пайдаланып теломералық ДНҚны синтездейді.

30 слайд

#31 слайд
Теломераза құрамында хромосоманың 3' үшын тауып онымен байланысты қамтамасыз ететін субьбірліктің,транслокацияға жауапты раекция өнімінің байланысатын субьбірліктерінің бар екені даусыз. Бырақ беолктың толық құрамы әліде болса нақты белгісіз. 7 Теломеразалық активтілік адам өмірі бойы оның клеткасының тең жарымында байқалған. 7 Теломералық қайталаудың синтезінің бірінші сатысында, теломераза теломералық ДНҚ-ның теломеразалық РНҚ-ға матрицалы болатын 3' соңына отырады. Осылайша теломераза хромосомалық РНҚның 3' соңын праймер ретінде пайдаланады. Осыдан кейін кезек РНҚ-ға тәуелді ДНҚ полимеразаға келеді. Ол ретровирустардың кері транскриптазасы мен ретротранспозондар құрамында активті орталық және теломеразаның арнаулы субьбірлігі болып табылады. Қашан ДНҚ қайталаулары аяқтағанда транслокация басталады, демек ферменттің матирциясы мен блоктық субьбірліктері орынын ауыстырып қайтадан теломералық ДНҚ соыңы синтезделеді. Барлық барысы қайтадан басталады.

31 слайд